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Prophylactic Use of an Implantable Cardioverter–Defibrillator after Acute...
서울내과의원 임지훈   2009-09-17 오후 3:03:00
Prophylactic Use of an Implantable Cardioverter–Defibrillator after Acute Myocardial Infarction



예방차원으로 이식형 제세동기(implantable cardioverter–defibrillator, 이하 ICD)를 사용하는 것은 중증의 심장질환 환자 및 좌심실 기능이 저하된 수많은 환자집단의 수명을 연장시키는 것으로 증명되어 왔다. 하지만 여러 건의 이전 시험에는 최근 MI를 경험한 환자가 상대적으로 적게 포함되었다. MI 이후 최초 6~12개월은 특히 부정맥으로 인한 사망위험이 높은 기간이며 beta-blockers가 아닌 다른 약물학적 치료가 이 위험을 중화시키는 데 있어 효과적인지에 대해서는 아직 밝혀지지 않았다.

ICD를 예방적 차원에서 이식하는 것이 심실 부정맥 위험이 높고 최근 MI를 경험한 생존자의 사망률을 감소시킬 수 있는지 검증하기 위해 Defibrillator in Acute Myocardial Infarction Trial (DINAMIT)이 설계되었다. 수 많은 대규모 연구에서 자율기능(autonomic fuction) 저하의 markers가 사망률 증가와 관련이 있다는 사실을 증명했기 때문에 심박동수 변이(heart-rate variability)가 감소하거나 24시간 심박동수가 상승한 환자뿐 아니라 심각한 좌심실 기능부전이 나타난 경색 생존자들 또한 시험에 적합하였다.

연구진은 MI 이후 6~40일이 지난 환자를 ICD 치료군에 332명, ICD 비치료군에 342명을 무작위 배정하였고 공개 비교시험으로 임상을 실시하였다. 연구진은 좌심실 기능이 저하된 환자와 cardiac autonomic function이 저하된 환자를 연구에 등록시켰다. Primary outcome은 모든 원인으로 인한 사망률이었다. 부정맥으로 인한 사망은 미리 규정된 secondary outcome이었다. 평균 30±13개월의 추적기간 동안 두 치료군 간에 전체적인 사망률 차이는 없는 것으로 나타났으며 비치료군에서 29명으로 나타난 것과 비교했을 때 ICD 치료군에서 부정맥으로 인한 사망은 12건으로 나타났다. 이와는 대조적으로 ICD 치료군에서 부정맥이 아닌 원인에 의한 사망은 50건이었으며 비치료군에서는 29건으로 나타났다.

최근에 MI를 앓았던 고위험군 환자에 대한 본 무작위 시험에서 전반적인 생존은 ICD의 예방적 이식에 의해 개선되지 않은 것으로 나타났다. 두 연구 그룹은 베이스라인 임상 특성 및 조기 재관류 시험 이용에 대해 균형을 이루지 못하였다. 적절한 내과치료를 받는 비율은 높았다. 모든 원인으로 인한 사망률에서 두 그룹 사이의 유사성이, 부적절한 샘플 사이즈로 인해 음성으로 판단되나 실제 질환이 있는 것으로 나타난 결과(false negative result)를 보이는 것 같지는 않다. 모든 원인으로 인한 사망률에 대한 위험도의 95% 신뢰구간은 25% 이상의 사망률 감소를 배제하였다.

비치료군과 비교했을 때 ICD 치료군은 부정맥으로 인한 사망위험에 있어 통계적으로 유의한 감소가 나타났으나 이러한 감소효과는 비슷한 정도의 비부정맥성 원인에 의한 사망률로 상쇄되었다. ICD 치료군은 부정맥 이외의 원인으로 인한 사망에 영향을 미치지 않으면서 심실세동으로 인한 갑작스런 심인성 사망을 예방함으로써 사망률을 감소시키는 것으로 예측된다. 이러한 양상은 고위험 환자에 대한 과거의 ICD 치료시험에서 지속적으로 관찰된 바 있다. Canadian Implantable Defibrillator Study, Antiarrhythmics versus Implantable Defibrillators trial, Cardiac Arrest Study Hamburg와 같은 ICD 치료에 관한 수 많은 시험에서 부정맥으로 인한 사망률이 50% 감소하였고, 다른 원인으로 인한 사망률에는 거의 아무런 영향을 미치지 않았다. 실제효과(net effect)는 전체 사망률의 25% 감소였다. 만성 허혈성 심장질환 환자를 대상으로 예방적 ICD 치료를 평가한 Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial I (MADIT I), MADIT II 시험에서 부정맥으로 인한 사망률은 현저하게 감소하였으며 다른 원인으로 인한 사망률은 증가하지 않았던 것으로 나타났다.

DINAMIT 시험에서 부정맥 관련 사망률 감소는 과거의 ICD 치료 시험에서 관찰된 것과 매우 유사하였다. 그러나 DINAMIT 시험은 과거에 시행된 시험과는 대조적으로 ICD 치료군에 배정받은 환자 중에서 부정맥 이외의 원인으로 인한 사망률이 통계학적으로 유의하게 증가했다는 사실을 보여주었다. 대부분의 경우 이러한 사망의 원인은 선천적인 심혈관 질환이었던 것으로 사료된다. 과거의 ICD 치료와 같이 본 시험에서 ICD는 심실세동으로 인한 사망을 예방하였다. 그러나 심실세동으로 인한 사망을 예방하는 것이 전반적인 사망률을 감소시키지는 못하였다.

ICD 치료군에 배정된 환자에서 비부정맥성 원인으로 인한 예측하지 못한 전례없는 사망률 증가에 대한 이유는 밝혀지지 않았다. 가장 타당성 있는 설명은 ICD 치료에 의한 부정맥 관련 사망으로부터 생존한 환자가 또한 다른 심장성 원인으로 인한 사망에 대한 고위험군이라는 사실이다. ICD 사용시 수술 절차 혹은 합병증과 관련한 사망률 증가에 대한 징후는 없었다. ICD 치료군의 거의 대부분의 환자에서 backup pacing이 매우 낮은 비율로 계획되었기 때문에 Dual-Chamber and VVI Implantable Defibrillator Trial에서처럼 심인성 원인 및 비심인성 원인으로 인한 사망률 증가가 과다한 pacing에 기인한 것으로 보이지는 않는다.

심실세동이 말기 심부전 환자 혹은 급성 MI 부위가 큰 환자에게 발생하는 경우, ICDs는 심실세동에 쇼크를 줌으로써, 생명의 유의한 연장없이 단지 돌연사를 pump 기능 부전으로 인한 사망으로 변환시키는 것으로 추정되어왔다. 이러한 가능성은 Coronary Arltery Bypass Graft Patch Trial의 연구결과에 기인한 것이며 이는 DAMIT 연구결과에 대한 합당한 가설을 제공한다.

DINAMIT 시험에서 평균 좌심실 박츌계수는 유의하게 감소 되었으며 6주 이후 뚜렷하게 증가하지 않았다. 그러나 평균 박출계수는 MADIT II 시험에서 나타난 박출계수보다 다소 높았으며 이 차이는 MADIT II 시험에서 관찰된 전체적으로 높은 사망률에 대해 설명할 수 있다. DINAMIT 시험 환자와 과거시험에 참여한 환자 간에 나타난 주요 차이는 급성 경색에 대한 시간적 근접성 및 베이스라인에서의 비정상적인 자율기능이었다. DINAMIT 시험에서 모든 원인으로 인한 사망에 대한 부정맥 사망 비율은 34%였으며 이는 다른 ICD 시험에서 나타난 비율과도 유사하였다. 과거에 MI를 앓았던 환자를 등록시킨 MADIT II 시험에 대한 최근 분석에 의하면, 최근에 경색을 경험한 환자는 ICD 치료의 유익효과가 나타나지 않는다는 DINAMIT의 주요 연구결과를 뒷받침한다. MADIT II에서 가장 최근의 경색으로부터 연구등록까지 걸린 평균 시간은 6.5년이었으며 가장 최근에 경색을 앓았던 환자 하위그룹에서는 ICD 치료의 유익효과가 나타나지 않았다. 본 연구결과는 먼 과거에 경색이 발생한 환자에서 ICD를 이용한 치료의 유익이 크게 나타났던 outcome과는 상당히 대조적이다.

여러 건의 임상연구에서 자율기능 평가 결과가 MI 이후 예후적 가치를 나타낸다는 사실을 시사해 왔지만 심박동수 변이에 있어서의 예후적 가치에 대한 명확한 정보를 제공한 Azimilide Post Infarct Survival Evaluation의 최근 발표는 심박동수 변이 기능장애가 부정맥 원인으로 인한 사망률이 아닌, 증가된 사망률과 관련이 있다는 사실을 증명하였다. DINAMIT에서 대조군의 부정맥으로 인한 사망율은 50%였으며 이는 2차 혹은 1차 예방을 위한 과거의 ICD 치료에서 나타난 수치만큼 높게 나타난 결과라고 할 수 있다.

Amiodarone의 이용은 ICD 치료군보다 ICD 비치료군에서 일반적이었다. 대부분 이러한 차이는 본 이중맹검 시험에서 ICD가 없을 때 추가로 적절한 치료를 제공하기 위한 의사의 요구가 반영된 것이다. 그러나 최근의 대규모 무작위 시험에서 입증된 바와 같이 상기 약물은 허혈, 비허혈성 심근병증 환자 및 좌심실 기능이 저하된 환자에게 1차 예방이 시행된 경우 생존상의 유익을 제공하지 않는 것으로 확인되었다. 본 시험에서도 amiodarone은 생존에 영향을 미치지 않았다.
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