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Withdrawal of Albuterol Inhalers Containing Chlorofluorocarbon Propellants
연세드림내과의원 김영욱   2009-09-08 오전 9:49:00
Withdrawal of Albuterol Inhalers Containing Chlorofluorocarbon Propellants


천식과 COPD(chronic obstructive pulmonary disease) 환자의 기관지 수축과 관련된 증상의 단기적인 완화를 위해 속효성 β2-agonists 흡입제가 사용된다. Albuterol(미국 이외의 지역에서는 salbutamol로 알려져 있음)은 이러한 종류의 세계적인 제제들에서 가장 광범위하게 사용되는 약물 투약법인 정량 흡입기(metered-dose-inhaler, MDI)에 의해 투약된다. 미국에서만 매년 5천2백만 건의 albuterol 처방전이 발급되며, 대부분 chlorofluorocarbon(CFC) 압축 불활성 가스를 함유한 일반 의약품들로써, 이는 미국에서 7번째로 많이 처방되는 약품이다. Albuterol MDI는 유럽에서도 미국과 마찬가지 수준으로 처방되며, 대부분 hydrofluoroalkane(HFA) 압축 불활성 가스를 함유한다. Dry-powder albuterol 흡입기는 66개국에서 이용하고 있지만, 미국에서는 이용할 수 없다.

흡입제에 함유된 가스가 CFC에서 HFA로 전환된 이유는 CFC가 성층권 오존층에 유해한 작용을 하여, 의학적으로도 인간에게 피해를 줄 수 있다는 우려로 인해 발생한 것이다. 2005년 FDA에서는 2008년부터 미국내에서는 CFC albuterol MDI의 판매가 금지될 것이라고 규정했다. 특히 CFC의 제한된 유용성과 같은 시장의 압력은 HFA albuterol 흡입기로의 조기 이양을 초래할 수도 있다.

§ CFC와 HFA 흡입기의 차이
HFA 흡입기는 CFC 흡입기와 동일한 방법을 사용하도록 고안되었다. HFA 흡입기는 CFC 흡입기처럼 일반적으로 유사한 입자 크기의 분포를 가진 동량의 albuterol을 제공한다(1회 puff시 90㎍). 그러나 환자들은 HFA 흡입기가 propellant, elastomers, excipients 등의 함유량에 따라 맛이 다르고, 분사된 스프레이 압력에 따라 plume(연무기둥)이 형성되는 정도가 달라 그 느낌이 다르다고 언급했다. 또한 분사 특성의 차이로 인해, HFA 흡입기는 CFC 흡입기보다 폐에서 더 많은 침전을 유발할 수도 있다. Albuterol의 혈청 내 농도의 차이는 2회의 퍼프로 규정된 표준용량으로는 나타나지 않지만, 12회 퍼프 후 HFA 흡입기를 사용할 경우 CFC 흡입기보다 더 높은 albuterol의 혈청 내 농도를 나타낸다.

HFA 흡입기의 다른 분사 특성은 흡입기가 분무 조절장치(spacer device)를 사용했을 때 폐까지 albuterol의 도달에 영향을 줄 수도 있다. 더 작은 분사 압력과 더 적은 plume으로 HFA 흡입기는 spacer에 더 적은 양의 albuterol을 축적할 수 있다. 결과적으로 더 많은 albuterol이 흡입될 수도 있다. 그러나 spacer가 있는 흡입기들의 상호작용은 spacer의 사용법 차이, 흡입기 내의 약물, 뿐만 아니라 spacer 내에 albuterol의 축적을 증가시키는 전기적 하전의 발생으로 인해 복잡해질 수 있다. 가정용 세제로 spacer를 세척할 경우 전기적 하전이 감소되어, CFC와 HFA albuterol 모두의 도달을 향상시킨다. Spacers를 이용한 투약에 대한 CFC와 HFA albuterol 흡입 기간의 분사 차이 효과는 정확하게 조사되지 않았다. 실험실 내 신생아의 폐 모형에서, 약물이 인공호흡기 순환을 통해 spacer에 의해 투약되었을 때, CFC와 HFA 흡입기 간의 폐 도달에서 차이는 없었다.

HFA albuterol 작동기의 폐쇄가 보고되었지만, 이는 CFC albuterol 흡입기를 포함한 모든 정량 흡입기의 잠재적인 문제이다. 금속용기를 분리시켜, 주 1회 정도 플라스틱 작동기를 최소한 30초 동안 흐르는 온수에 세척하고, 남아 있는 물을 제거하기 위해 작동기를 흔든 후 공기 중에서 건조시킨다면, HFA 흡입기는 신뢰할 수 있게 작동한다. 그러나 분사되는 압력이 감소할 경우, 작동기는 다시 세척되어야 한다. 환자들은 금속용기가 비었는지 확인하기 위해 물속에 HFA albuterol 금속용기를 담가서는 안된다. 이는 남아있는 정량의 양을 판단하기 위한 신뢰할만한 방법이 아니며, 분사장치의 봉 안으로 물이 들어가 스프레이를 막을 수도 있다. 계수장치(counter)가 있는 Ventolin HFA는 예외지만, 흡입기가 거의 비었을 때를 판단하는 것은 어렵다. 따라서 환자들은 여분의 흡입기를 수중에 가지고 있어야 한다.

§ HFA 흡입기의 유효성과 안전성
HFA albuterol 흡입기는 천식을 수반하고 있는 아동과 성인을 포함하는 통제 임상시험에서 CFC albuterol 흡입기와 비교, 평가되어 왔다. 본 저자가 아는 바로는, COPD 환자에 의한 HFA albuterol 흡입기 사용에 대한 연구들로부터 저술된 어떠한 자료들도 유용하지 않다. 용량 범위에 관한 연구들에서, HFA albuterol의 2회 퍼프는 위약보다 현저히 우수한 기관지 확장을 유발했고, FEV1(forced expiratory volume in 1 second)의 증가는 CFC albuterol과 유사했다. 이러한 효과들은 아동에서 2~4주, 성인에서 12주 동안 HFA albuterol의 규칙적인 사용으로 유지되었다.

CFC albuterol과 HFA albuterol의 누적용량 효과에 대한 연구들은 환자들이 불완전한 증상 완화로 인해 albuterol 흡입기를 반복적으로 사용할 때 예상되는 식견을 제공한다. 거의 2시간에 걸쳐 16회의 albuterol 퍼프가 투약되는 이러한 연구들은 8회째의 누적된 퍼프 후, CFC와 HFA 흡입기 간에 발견된 기관지 확장의 효과에서 유의한 차이가 없었고, FEV1에서 변화가 없음을 보고하였다. 누적용량 연구들이 HFA와 CFC albuterol 흡입기 간의 분사 특성의 차이가 고용량에서 조차 임상적으로 확실하지 않음을 제시하였지만, pharmacodynamic end point로써 기관지 확장의 이용은 제한적이었다. 고용량의 HFA 제제에서, 더욱 전신적인 β2-agonist 효과 특히, 빈맥과 저칼륨 혈증의 경향이 있었다.

Albuterol 제제의 흡입을 조사하는 것에 대한 약력학적 접근은 실험실에서 유도된 기관지 수축의 예방에 근거하여 개발되어 왔다. Parameswaran et al.은 HFA albuterol과 CFC albuterol은 methacholine으로 유발된 기관지 수축의 예방 제공에 효능이 동등함을 발견했다. 아동과 성인에서, 운동 시작 30분 전 HFA albuterol 2회 퍼프는 위약보다 상당히 우수하며, CFC albuterol과 유사한, 운동으로 유발된 기관지 수축에 대한 예방도 제공되었음을 보고하였다.

확장된 전임상 독성 프로그램은 HFA-134a가 적절한 안전성 분석을 나타낸다고 증명하였다. 28일 동안 정상적인 대상자들에 의한 HFA 압축 불활성 가스의 자가 투약은 CFC 압축 불활성 가스의 동일한 사용보다 더 적은 이상반응을 일으켰다. 12주간의 임상시험에서 HFA 위약(HFA를 함유하고 albuterol을 함유하지 않은 흡입기)은 드문 이상반응들과 관련이 없었다. 위약보다는 HFA albuterol에서 더욱 흔하게 보고되었던 이상 반응들은 CFC albuterol에서 보고된 이상반응들의 빈도와 유사했다. 누적용량 연구에서 관찰할 수 있었던 떨림, 예민함, 두통과 같은 증상은 용량의존적이었다. CFC albuterol에서 HFA albuterol로 변경한 환자들은 두 가지 약제에서 유사한 이상반응들의 형태를 보이며, 변경 후 천식을 통제할 수 없는 근거는 발견할 수 없었다. 검사수치의 비정상적인 결과는 추천 용량으로 사용되었을 때 HFA albuterol과 관련되지 않았다. 대규모 시판 후 조사 연구들은 HFA albuterol의 규칙적인 사용에서 심각한 이상반응을 기술하지 않았으며, CFC albuterol과 비교하여 HFA albuterol에서 호흡기 문제로 인한 입원률의 증가는 없었음을 보고했다.

§ HFA 흡입기로의 이행에 대한 경제적 효과
HFA 제제에 대한 공식적인 특허는 다음 세기까지 연장되므로, 미국 시장에서 CFC albuterol 흡입기의 중단은 일반 albuterol 흡입기를 제거할 것이다. Generic CFC albuterol 흡입기는 현재 상표 등록된 albuterol(CFC 또는 HFA)보다 훨씬 저렴하며, HFA albuterol로의 완전한 이행은 generic HFA 제제가 유용해질 때까지 연간 12억 달러 정도 미국의 보건 의료비용을 증가시킬 수도 있다. 처방약에 대한 보상 혜택의 수혜를 받는 환자들이라 하더라도 현금으로 약제비를 지불할 경우, 특히 이러한 비용상승에 취약하게 될 것이며 HFA 제제는 상표등록이 있으므로 부담이 가중될 수 있다. 비용절약을 위해, 환자들은 β2에 덜 선택적인 비처방약 epinephrine 흡입제 또는 metaproterenol 흡입제 같은 덜 비싼 대체약들로 돌아갈 수도 있다. 보험이 없고 저소득인 환자들을 고려한 재정 보조프로그램이 있다고 하더라도, 이러한 환자들에서 HFA 흡입제로의 이행효과는 불분명하다.
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