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Circulating Endothelial Progenitor Cells and Cardiovascular Outcomes
소망연세의원 최용규   2009-11-06 오후 5:34:00
Circulating Endothelial Progenitor Cells and Cardiovascular Outcomes


관상동맥질환은 혈관벽의 만성 염증성 질환에 의해 발생하며 혈관 폐색 및 장기 손상으로 이어진다. 죽상 동맥경화증의 발병기전을 밝혀내기 위한 노력이 많았음에도 불구하고 상기 질병의 진행 과정에 대해서는 아직 확실하게 알려지지 않고 있다. 연구 보고에 의하면 위험요인과 유전적 성향이 결합하여 혈관벽 내에서 세포를 손상시키고 재생을 저해하는 염증 과정을 유도한다고 밝혀져 있다. 상주하는 내피세포가 제대로 증식하지 않기 때문에 지속적인 손상에 반응하는 다른 혈관 보완에 대한 소스가 있을 것이라고 추정된다.

내피 전구세포는 말초혈액에서 순환하는 골수로부터 파생되며 조직허혈이 발생한 이후 신생혈관 생성에 관련되어 있다. 내피 전구세포는 내피세포로의 증식 및 분화가 가능하며 따라서 혈관 재생의 이상적인 후보 물질이 된다. 동물을 대상으로 한 시험에서는 줄기세포와 전구세포에 대한 체계적인 치료 및 동원이 죽상 동맥경화증의 손상과 진행 이후 내피 세포의 재생에 유익한 영향을 미친다는 사실을 증명하였다. 인간을 대상으로 한 시험에서 내피 전구세포의 역할은 다소 명확하지 않다. 내피 전구세포의 관상동맥 내 주입은 급성 MI 이후 좌심실 기능을 개선시킬 수 있으며, 심혈관 질환 위험요인 축적 및 전반적인 위험 증가는 기능부전과 내피 전구세포 수 감소와 관련이 있었다. 이러한 데이터가 내피 전구세포 및 심혈관 질환 위험요인 간의 밀접한 상호작용이 있다는 사실을 제시하긴 했지만 관상동맥질환의 발병기전에 있어서의 정확한 역할은 아직 규명되지 않고 있으며 상당 수의 내피 전구세포가 관상동맥질환 환자의 outcome과 관련되었는지에 대해서도 알려져 있지 않다. 이러한 가설을 검증하기 위해 연구진은 관상동맥질환 환자를 대상으로 많은 수의 내피 전구세포를 평가하였으며 12개월의 추적기간 동안 심혈관 질환 outcome을 전향적으로 분석하였다.

연구진은 심혈관 조영술로 확진된 관상동맥질환 환자 519명을 대상으로 CD34와 kinase insert domain receptor(KDR)에 대한 양성 내피 전구세포 수를 유세포 측정기(flow cytometry)를 사용하여 측정하였다. 12개월 후 연구진은 베이스라인의 내피 전구세포 수치와 심혈관 원인에 의한 사망, 최초의 주요 심혈관 질환의 발생, 혈관 재관류술, 입원, 모든 원인에 의한 사망 사이의 연관성에 대해 평가하였다.

총 43명의 참여자가 사망하였고 이 중 23명은 심혈관 원인에 의해 사망하였다. 최초의 중요 심혈관 질환은 214명에서 발생하였다. 심혈관 원인에 의한 사망, 최초의 주요 심혈관 질환, 혈관 재관류술, 입원을 분석한 결과 누적된 무병 생존율은 내피 전구세포의 베이스라인 수치가 세 단계로 증가함에 따라 동반 상승하였다. 연령, 성별, 혈관 질환의 위험 인자, 다른 관련 변수들에 대하여 보정한 후, 내피 전구세포 수치의 증가는 심혈관 원인에 의한 사망, 최초의 주요 심혈관 질환, 혈관 재관류술, 입원의 위험 감소와 관련이 있었다. 내피 전구세포 수치가 MI 혹은 모든 원인으로 인한 사망을 예측하지는 못하였다.

많은 실험실 연구, 임상연구에서는 내피 전구세포가 신생혈관 및 내피 단층의 회복에 기여하는 역할이 크다는 사실을 제안하였다. 말초혈액 내 미성숙한 혈중세포의 존재가 유기체의 재생역량 marker로 주장되어 왔으며 이에 최근의 치료 임상은 조직 손상부위에서 전구세포 수를 증가시키는 것을 목적으로 하고 있다. 그러나 수 많은 연구가 시행되었음에도 불구하고 예후적 marker로서의 내피 전구세포의 역할은 명확하지 않다.

다양한 혈청 marker들이 심혈관 원인에 의한 이환율 및 사망률을 예견하는 것으로 확인되었다. 위험 예측에 있어 단일한 혈청 marker를 측정하는 것과는 대조적으로, 내피 전구세포 수치와 같이 위험의 세포성 marker를 사용하는 것은 다양한 부정적 요인의 복잡한 상호작용을 통합할 수 있으며 생체 내 메커니즘에 대해 보다나은 이해를 얻을 수 있다.

이 전향적 연구에서 연구진은 CD34+KDR+ 내피 전구세포에 대한 1회 측정은 관상동맥질환 환자의 심혈관 outcome을 예측하는데 유용한 도구라는 사실을 증명하였다. 12개월의 관찰기간 동안 베이스라인 내피 전구세포 수치가 낮은 환자에서 심혈관 원인에 의한 높은 사망률이 관찰되었다. 이러한 수치 및 심혈관 원인에 의한 사망 간의 관련성은 관상동맥질환의 중증도, 등록 시의 급성 관상동맥 증후군, 심혈관 질환 위험요인, 심혈관 질환 outcome에 영향을 미치는 것으로 알려진 약물치료와는 독립적인 것으로 나타났다.

최초의 주요 심혈관 질환 발생은 내피 전구세포 수치 감소와 관련이 있었다. 미리 규정된 single end point에 대한 분석에서는 입원, 재관류 필요, 그리고 낮은 정도이긴 하지만 심혈관 원인에 의한 사망률이 end point 예측에 있어 주요 요인이 된다는 사실을 보여주었다. 내피 전구세포는 모든 원인으로 인한 사망, 급성 MI, 뇌졸중에 대해 예측하지 못하였다. 이 연구결과는 내피 전구세포 수치가 증가한 환자의 비심혈관성 원인으로 인한 사망이 과다하게 나타났다는 사실을 주장한다. 그러나 특정 비심혈관성 원인으로 인한 사망의 과다는 식별되지 않았다. 소규모 연구에서는 급성 MI 이후 혈중 CD34+, CD133+KDR+ 내피 전구세포 수가 조직 허혈에 대한 반응으로 상향 조절되었다는 사실을 제안하였다. 본 연구결과를 토대로 연구진은 급성 MI 및 뇌졸중에서 내피 전구세포의 역할이 초기에 예측했던 것에 비해 복잡하다고 간주하게 되었다. 본 연구에서 급성 MI 이후 동원된 내피 전구세포는 기능상으로 저하되어 있었다. 이 연구결과는 울혈성 심부전 환자를 대상으로 한 연구에서 내피 전구세포의 기능이 저하되었다는 결과와도 일치한다. 현재 이러한 기능저하에 대한 병태생리학적 결과에 대해서는 밝혀지지 않았다. 급성 MI에서 내피 전구세포의 정확한 역할에 대해 밝혀내기 위해 심층 연구가 필요할 것으로 판단된다.

연구진은 CD34+KDR+ 내피 전구세포 외에 심혈관 질환 outcome과 상호 관련성이 있는 미성숙한 CD133+ 세포 수도 측정하였다. 과거의 혈류 내피 전구세포의 기능적 특성을 판단하기 위해 연구진은 환자 하위그룹을 대상으로 내피 군집 형성단위를 결정하였다. 연구진은 본 연구결과를 통해 내피 전구세포의 기능적 특성이 심혈관 질환 outcome에 영향을 미친다는 사실을 증명한 Hill et al.의 연구결과를 확인할 수 있었다.

본 연구결과는 관상동맥질환 환자의 혈류 내피 전구세포가 주요 심장질환 이상반응 고위험군 환자를 식별하기 위해 사용될 수 있다는 사실을 제시한다. 또한 본 연구결과는 미성숙 세포가 죽상경화 질환의 발병기전에 중요한 역할을 하며 내피 전구세포의 측정이 위험 층화를 개선시킬 수 있다는 의견을 뒷받침한다. 혈중 내피 전구세포를 통한 내피 세포재생이 혈관 치유에 있어 필수적이라는 기본적인 생물학적 개념을 입증하기 위해, 혈중 내피 전구세포를 타겟으로 하여 치료를 평가한 심화 연구가 필요할 것으로 보인다.
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