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연세가정의학과 이종규
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2009-06-03 오후 2:40:00 |
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 Omalizumab for Asthma
천식은 날마다 증상이 점점 더 악화되는 질환이다. 또한 이러한 증상악화가 돌발적이거나 급성으로 진행되기 때문에 더욱 위험한 질환이기도 하다. 천식으로 유발되는 일상 생활의 장애로는 단순한 생활상의 불편 이상으로, 결근이나 결석을 하게 될 수도 있으며, 증상이 심해지면 응급실에 실려가거나 입원까지 해야 한다. 따라서 환자 본인은 물론 주변 보호자나 가족들까지도 천식으로 인해 상당한 사회, 경제적 부담을 떠안아야 하는 실정이다. 미국의 자료를 공중보건학적 측면에서 분석해 보았을 때, 약 1,700만 명이 천식 환자일 것으로 추정되고 있으며, 이들 중 1/3 가량은 소아일 것으로 예상된다. 특히, 천식 유병률 및 사망률과 관련하여 부담을 가장 많이 받고 있는 계층은 흑인과 히스페닉계인 것으로 드러났다. 천식에 소요되는 경제적 비용 또한 연간 127억 달러에 달하며, 대부분이 진료비와 약제비로 소요되는 것으로 보인다.
IgE는 천식의 병태생리학에서 중심적인 역할을 한다. 천식이 유발되는 병태생리학은 핵심적인 2단계가 있는데, 하나는 알레르겐 감작이고 다른 하나는 감작된 알레르겐 노출로 인한 증상의 임상적 발현이다. 알레르겐 감작 과정 동안, aeroallergen과 같이 공기를 통해 흡입된 항원은 기도로 연결된 antigen-presenting dendritic cells에 의해 감작된다. 그리고 나서 해당 알레르겐은 항원 특정적인 T cells에 나타나게 된다. 몇몇 사람들에서 이러한 T cells은 IgE-producing B cells의 발달을 자극하는 cytokines을 생성함으로써 반응한다. 그리고 나서 체내 순환하는 IgE의 Fc 부분은 비만 세포와 호염기성 세포 표면에 발현되는 high-affinity receptors(FcεRIs)와 결합한다.
재노출시, 감작 알레르겐은 비만 세포와 호염기성 세포 표면의 IgE 분자와 교차 결합한다. 이로 인해 degranulation이 촉발되어, histamine, PG(prostaglandins), chemokines, cytokines와 같은 염증 매개체들이 분비된다. 그리고 이들 매개체들은 즉각적인 acute-phase 반응을 촉진시켜, 급성 기관지경련을 유발시키고, 이러한 현상들이 임상적으로는 급성 천식 발작으로 표현된다. 이들 매개체들의 지속적인 발현은 late-phase를 유발시키는 염증 반응을 일으킨다. 그 결과 AHR(airway hyperresponsiveness)과 기관지경련의 증상이 지속적으로 나타나게 된다.
또한 IgE는 알레르겐에 대한 감작을 용이하게 해줄 수 있다. Dendritic cells은 FcεRIs를 표현하고, 세포 표면에서 항원에 초점을 맞추는 것으로 생각되는 IgE와 결합하는 것으로 밝혀졌다. 또한 IgE는 B cells 상의 FcεRIls(low-affinity Fcε receptors)와 결합하는데, 이 부분에서는 IgE 합성의 분화와 조절이 변경된다.
Omalizumab는 재조합형 humanized IgG1 monoclonal anti-IgE 항체로, FcεRI과 결합하는 Fc 상의 동일 epitope(항원결정기)에서 IgE 분자와 결합한다. Omalizumab가 이러한 구조를 가지고 있다는 것은 이미 세포 표면과 결합한 IgE는 omalizumab와 상호작용할 수 없기 때문에 비만 세포나 호염기성 세포에서 degranulation을 유도할 수 없으며, 따라서 omalizumab가 anaphylactogenic하지 않다는 것을 의미한다. 그 대신 omalizumab은 체내에서 순환하고 있는 IgE와 알레르겐 특이성과는 무관하게 결합하여, 보체가 활성화되는 단계적 반응을 거치지 않고서도 생물학적으로 비활성인 IgE–anti-IgE 복합체를 형성한다.
Omalizumab의 효능을 조사한 연구에 의하면, omalizumab은 알레르겐 흡입후 발현되는 early-phase와 late-phase 반응 모두를 감소시켜준다. 특히 early-phase에 비해 late-phase 반응에 더 유효하기 때문에 객담과 기관지 점막하 표본을 검사한 결과 호산구가 감소된 것을 관찰할 수 있었다. 또한 호염기성 세포, 비만 세포, 수지상 세포 상의 FcεRI을 하향조정한다. 호염기성 세포와 비만 세포 상의 FcεRI 표현 감소는 체내 순환하는 IgE 결합을 감소시켜, 염증 매개자의 방출을 예방한다. 수지상 세포 상의 FcεRI 표현 감소는 알레르겐 진행과정과 발현을 감소시킬 수 있다.
또한 omalizumab의 효능을 위약과 비교한 무작위 이중맹검 임상에서도 omalizumab은 임상적으로 유익한 것으로 드러났다. 이들 임상에 포함된 대상자들은 최소 1년 이상 천식을 앓아온 대상자들 중에 corticosteroids 흡입이 필요한 환자들이었다. 또한 1년 내내 접할 수 있는 aeroallergen, 특히 먼지 진드기, 바퀴벌레, 개나 고양이의 비듬을 원인으로 한 피부반응 검사에서 최소한 1가지 이상에 양성 반응을 보였으며, 혈청내 총 IgE 수치 또한 상승되어 있는 소견을 보였다. 임상이 진행되는 동안 해당 대상자들은 corticosteroids 치료를 계속 받았으나, 단계적으로 용량을 줄여 천식 관리에 필요한 최소 용량만 흡입하도록 하였다. Beclomethasone 흡입을 필요로 할 정도의 중등도에서 중증의 지속성 천식 환자를 그 대상으로 하였고, 임상에 따라 임상 대상자의 연령대는 성인, 청소년, 6~12세 소아로 다양하였다. 그러나 위약에 비해 omalizumab은 천식이 악화되는 날수를 상당히 줄여주었고, 천식을 관리하기 위해 흡입하는 corticosteroid 용량도 위약에 비해 훨씬 작았다.
일반적으로 생후 1세때부터 시작하여 15년 동안 천식을 앓아온 청소년기 아이들 중, 천식 증상이 심한 아이들은 1년에 한 두번은 응급실을 다녀가게 된다. 이들은 지속성 기관지확장제와 병용하여 고용량의 cortocosteroid를 흡입(fluticasone 1,000㎍/day)하는 치료를 받고 있음에도 불구하고, 하룻밤에도 5~7회 정도 기침으로 인해 잠을 깰 정도로 중증의 지속성 천식 증상을 보이게 된다. 피부반응 검사를 실시하면 집먼지 진드기를 비롯하여 일부 곰팡이와 꽃가루 등에 양성 반응을 보인다. 정상인의 경우 혈청내 총 IgE 수치는 6~97IU/㎖ 범위에서 나타나지만, 오래 전부터 천식을 앓아온 이들은 정상 범위를 훨씬 벗어난 400IU/㎖ 이상의 수치를 보인다. 이러한 경우, 천식 전문의들은 omalizumab 투여를 고려하게 된다.
그러나 omalizumab 처방에 앞서 의료진은 현재 환자가 적용받고 있는 치료제와 환자의 약제 순응도, 증상에 대해 다시 한 번 더 신중하게 생각해 보아야 할 것이다. Omalizumab 자체가 워낙 고가의 약물이기 때문에 본격적인 투약에 앞서 leukotriene modifier나 theophylline 서방형 제제를 시험적으로 투약해보는 것이 더 현명한 결정이 될 수 있다. Leukotriene modifier나 theophylline 서방형 제제를 투약했음에도 천식 증상이 경감되지 않았을 경우에, omalizumab를 추가로 처방하는 것을 권장한다. 또한 omalizumab의 투여 용량은 해당 환자의 혈청내 총 IgE 수치와 체중에 의해 결정되어야 한다.
Omalizumab를 추가 처방에 대해서는 다음과 같은 조치가 필요하다. 첫 16주 동안은 해당 환자가 안정을 취할 수 있는 만큼의 corticosteroids를 흡입시키고, omalizumab 추가 처방에 따른 환자 반응과 경과를 관찰한다. 해당 환자의 천식증상이 악화되어 발작 수가 현저히 줄어들면 corticosteroids 흡입량을 점차 단계적으로 줄인다. 궁극적으로 의료진은 해당 환자가 자신의 천식 증상을 안정적으로 관리할 수 있는 최소 용량의 corticosteroids만 흡입하게 하여, 천식 환자의 전반적인 삶의 질을 향상시키는 것을 목표로 치료를 해야 할 것이다.
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