당뇨병 약물 치료의 최신 지견

Metformin은 당뇨병의 모든 키워드 함축한 약제

美 FDA 허가받은 서방형 제제(Novamet GR) 국내 입성
유럽은 거의 모든 환자서 일차 경구제로 metformin 투여

최근 들어 당뇨병치료와 관련 Metformin제제에 대한 관심이 주목되고 있다. 특히 이 제제는 혈당강하, 인술린저항성, 대사증후군 등 당뇨병의 모든 키워드를 품을 수 있는 약제로 평가받고 있다. 최근 미국 FDA의 허가를 받은 Metformin제제(상품명 Novamet)의 국내 출시에 맞춰 本紙는 국내 당뇨병분야에서 풍부한 임상 경험을 갖고있는 저명한 교수들을 초청, 『당뇨병 약물치료의 최신지견, Metformin제제의 효과를 중심으로』한 학술좌담회를 지난 6월28일 롯데호텔에서 개최했다.

유 형준교수(한림의대 내과)가 좌장을 맡은 이날 좌담회에서는 정인경 교수(경희의대)가 ▲Metformin제제의 작용기전을, 이문규교수(성균관의대)가 ▲대사증군에서 Metformin제제의 효과를, 남 문석교수(인하의대)가 ▲당뇨병 전단계에서의 효과를, 조용욱 교수(중문의대)가 ▲서방제제의 장점을, 유순집교수(가톨릭의대)가 ▲Metformin제제의 임상효과에 대해서 발표했다. 연제 발표 후 당뇨병 약물치료에 대한 폭넓은 의견이 교환되었다.

【좌장】 유형준 교수(한림의대 내과) = 지금부터 성인병뉴스가 주최하고, LG생명과학이 후원하는 ‘당뇨병 약물치료의 최신지견 - Metformin 제제의 효과를 중심으로' 에 대한 학술좌담회를 시작하겠습니다. 먼저 본격적인 논의에 앞서 이 자리를 만들게 된 취지를 말씀드리겠습니다. Biguanide계 약물이 유럽에서 개발된 것은 1926년이었습니다. 이후 그 약물의 효과와 역효과들이 나타나면서 별 관심을 끌지 못하다가 1957년 Unger 박사 등이 논문을 낸 후부터 다시 활발하게 쓰이기 시작했습니다.

제가 1985년부터 2년간 유럽 북구에서 연수를 했을 때 그곳에서는 거의 모든 환자에게 일차로 쓰는 경구약제가 metformin이었습니다. 미국 방식에 경도돼 있던 저로서는 ‘색다르다', ‘이상하다'는 생각이 들었는데, 이후 10년 정도 세월이 흐르면서 우리도 그 약제를 쓰기 시작했고, 연구도 많이 이루어지고 있습니다.

우리가 여러 가지 경구약제를 쓰고 있지만, 제 개인적으로는 ‘metformin처럼 신비한 약제는 없지 않은가', ‘혈당강하, 인슐린저항성, 대사증후군 등 당뇨병의 모든 키워드를 품을 수 있는 약제가 아닌가' 하는 생각을 감히 해봅니다.

오늘 이 자리에는 국내 당뇨병 분야에서 임상 경험이 많으신 전문가 교수님들이 참석하셨습니다. 사전에 교수님들께 작은 주제를 개별적으로 드렸는데, 그 순서에 맞춰 좌담회를 진행하도록 하겠습니다. 기탄없는 의견 당부 드립니다. 그 전에 먼저 LG생명과학 김호곤 상무께서 잠깐 인사말씀을 해주시죠.

▲김호곤 상무(LG생명과학) = 국내 당뇨병 치료 분야에서 명망 높으신 교수님들을 모셨습니다. 바쁘신 와중에 참석해주신 교수님들께 진심으로 감사드립니다. 우리 LG생명과학은 고혈압치료제나 성장호르몬, 백신 등의 부문에서 상당한 활동을 해 왔는데, 당뇨병과 관련된 약제를 다룬 적은 없습니다. 그런데 최근 미국 FDA의 허가를 받은 서방형 metformin 제제(상품명 Novamet GR)를 처음으로 당뇨병 시장에 내놓게 됐습니다. 예전부터 당뇨에 참여했던 기업이 아니기 때문에 앞으로 더욱 우리가 할 일이 많은 것 같습니다. 아무쪼록 많은 지도편달을 바랍니다. 감사합니다.

Metformin 제제의 작용기전

【좌장】 유형준 교수 = 그럼 metformin 제제가 어떤 작용기전을 가지고 있기에 최근 들어 그렇게 주목을 받고 있는지 알아보도록 하겠습니다. 경희의대 내과 정인경 교수께서 말씀해주시죠.

▲정인경 교수(경희의대 내과) = Metformin의 작용기전은 혈당을 개선시키는 효과와 심혈관질환을 예방하는 효과로 나누어볼 수 있습니다. 혈당 개선 효과는 간의 당신생(gluconeogenesis) 억제, 근육이나 지방세포의 당 섭취 증가, 위장관운동 및 식욕의 저하 등을 통해 이루어집니다.

또 심혈관질환 예방 효과로는 지질대사 개선, 혈관평활근세포 및 심장근육세포의 세포내 칼슘 조절, 내피세포 기능 개선, 과응고 상태 개선, 혈소판 과항진 상태 개선 등이 있습니다. 먼저 간에서 metformin이 혈당을 저하시키는 효과를 각종 문헌을 통해 살펴보겠습니다. 제2형 당뇨병 환자들에게 3개월간 metformin을 투여한 후 간의 당생성(hepatic glucose production)을 조사한 결과 그 생성이 유의하게 떨어졌습니다.

그 저하를 글리코겐분해(glycogenolysis)와 당신생(gluconeogenesis)의 측면에서 보았을 때 당신생이 아주 유의하게 개선되는 것을 알 수 있었습니다. 그렇다면 혈당 개선 효과의 기전은 무엇일까? 문헌에서 보면, 먼저 간에서 metformin은 글리세롤(glycerol)이나 유산염(lactate), 피루브산염(pyruvate)에서 당이 새로 만들어지는 각각의 단계를 다 차단시킵니다.

둘째로 metformin은 미토콘드리아 내에서 칼슘을 조절함으로써 당신생이 진행되는 것을 막아줍니다. 셋째로 phosphoenolpyruvate(PEP)의 carboxylase 단계를 차단함으로써 당 생성을 억제시켜줍니다. 또 근육에서 metformin은 당 이용률을 증가시키는 기전을 가지고 있습니다.

인슐린 의존적으로 PI-3 kinase의 활성을 증가시켜 GULT4의 plasma membramne 통과를 촉진시킴으로써 세포 내로 혈당이 잘 들어갈 수 있게 하는 역할을 하는 것입니다. Metformin은 유리지방산(FFA)을 저하시키는 역할도 합니다. 유리지방산은 대개 비만한 사람이나 당뇨병 환자에서 유의하게 증가돼 있는데, metformin을 사용하면 유리지방산의 산화가 10% 내지 30% 감소하는 것으로 알려져 있습니다. 그 기전을 하나씩 보면, 먼저 metformin은 지방세포의 유리지방산 생성이나 유리지방산으로의 지방분해를 차단합니다.

또 간에서 유리지방산의 β-oxidation이 과도하게 일어나면 미토콘드리아 내에 acyl-CoA와 구연산염(citrate)이 축적되고, 축적된 구연산염과 acyl-CoA가 피루브산염을 통해 당 생성을 증가시키게 되는데, metformin은 β-oxidation 단계를 차단함으로써 세포내 구연산염이나 acyl-CoA의 축적으로 인한 당신생 단계를 억제하는 역할을 합니다. 근육에서는 앞서 말씀드린 대로 PI-3 kinase를 통해 plasma membrane으로의 GLUT4 통과를 증가시킴으로써 혈당이 세포 내로 들어오게 하는 역할을 합니다.

최근에는 metformin의 새로운 기전으로 간과 근육에서 AMPK(AMP-activated protein kinase)를 활성화시킨다는 것이 밝혀졌습니다. 그에 따르면 근육에서 AMPK를 활성화함으로써 근육의 당 흡수를 증가시킵니다. 간에서는 AMPK를 활성화함으로써 지방 합성에 관련된 효소인 ACC의 활성이나 SREBP-1의 발현을 감소시키고 당신생을 억제하는 한편 지방 합성에 관여하는 효소들을 저하시켜 지방산의 산화를 증가시키고 VLDL의 합성을 억제하여 궁극적으로 지방간을 줄여주고 간의 인슐린 민감도를 높여줍니다.

▶당뇨병 약물 치료의 최신 지견

Metformin, 혈당개선ㆍ심혈관질환 예방 "효과"

간의 당신생 억제ㆍ근육의 당섭취 증가ㆍ식욕저하로 혈당 강하

2형 당뇨병 환자서 3개월 투여 후 간의 당생성 유의하게 감소

지방세포의 유리지방산 생성ㆍ유리지방산으로의 지방분해 차단

이처럼 Metformin은 유리지방산의 산화를 10-30% 감소시켜 간에서 당신생을 억제하고, 근육에서 GLUT4의 translocation을 증가시켜 당의 이용률을 높여줍니다. 또 유리지방산 산화의 감소를 통해 당독성(glucotoxicity)과 지방독성(lipotoxicity)을 개선시킴으로써 췌장의 인슐린 분비를 간접적으로 개선시켜줍니다. 이미 말씀드렸듯이 metformin은 혈당 개선 효과 외에도 심장보호 효과를 가지고 있습니다.

그런 효과는 인슐린저항성이나 고인슐린혈증의 저하, 고혈당의 저하, 심장 확장기 기능의 개선, LDL콜레스테롤을 비롯한 다양한 지질 프로필의 개선, 산화성 스트레스 및 지질 산화의 감소, 혈관세포에 대한 직접적인 작용을 통한 혈관 이완의 개선, 과도한 응고의 감소, 섬유소 용해의 증가, PAI-1(plasminogen activator inhibitor-1) 수치의 저하, t-PA(tissue plasmonogen activator) 활성의 증가, 다양한 응고인자의 감소, 혈소판의 응집과 부착의 감소 등 아주 다양한 작용을 통해 이루어집니다.

먼저 지질 특성에 대한 효과에 대해서 문헌을 고찰해 보면, metformin을 쓴 후에는 총콜레스테롤이나 LDL콜레스테롤, 중성지방이 감소합니다. HDL콜레스테롤이 증가됐다는 논문도 있습니다. 위약(plecebo)이나 glyburide와 비교했을 때에도 metformin이 유의하게 지질을 개선시켰다고 보고하고 있습니다. 심혈관질환 위험인자(non-conventional risk factors)에 대한 연구들을 리뷰해 봤는데, metformin을 사용한 후에 PAI-1이 의미 있게 감소했고, factor VII이나 factor XIII같은 응고인자가 개선됐으며, C-reactive protein과 혈소판 응집이 감소됐고, 혈류가 증가됐다고 했습니다. Metformin은 죽종형성을 차단하는 효과를 지니고 있습니다.

LDL로 처리한 다음 단핵세포가 거품세포(foam cell)를 형성하는지를 관찰한 결과 metformin이 거품세포로 변하는 과정을 유의하게 차단시킨다는 논문이 있었습니다. 당뇨병성 심근병증은 구조적으로 보면 심근이 섬유화를 일으키는 것입니다. 그 때문에 기능적으로 확장기 이완이나 심실 탄성(ventricular compliance)의 문제가 발생하게 됩니다. 그런데 그 기전은 고혈당이나 인슐린저항성으로 인해 수축기 수축(systolic contraction)이 끝난 다음 칼슘이 세포 내에서 빨리 제거되지 못해서 생기는 것으로 설명되고 있습니다.

이런 경우에 metformin을 투여한 동물연구가 있는데, 그에 따르면 당뇨병 쥐에 metformin을 투여하면 심장기능의 이상이 교정되고 수축기 수축 후에 세포 내의 칼슘 이온이 현저하게 제거되었습니다. 고혈압 쥐에서도 심장박동의 감소가 보고되었습니다. 이처럼 당뇨병성 심근병증과 관련된 metformin의 기전은 수축기가 끝나고 확장기 때 심근세포 내에서 칼슘이온을 재빨리 제거시켜줌으로써 확장기 이완을 향상시킨다는 것입니다.

당뇨병 환자에서는 고혈압 빈도가 높고, 반대로 고혈압 환자는 당뇨병 위험이 높습니다. 인슐린이 저항성 상태에 있을 때는 혈관 저항성이 굉장히 증가돼 있는데, 그 기전 중의 하나로 산화질소(NO)에 의한 혈관 이완이 잘 되지 않고 sodium pump의 활성이 감소돼 있거나 세포내 칼슘이온이 너무 증가돼 있기 때문이라는 설명이 있습니다.

따라서 혈압에 대해서 기대할 수 있는 metformin의 기전은 혈관세포에서 NO를 증가시킴으로써 cyclic GMP 경로를 통해 세포내 칼슘 농도를 저하시키고, sodium/potassium ATPase pump나 potassium-ATP sensitivity channel을 활성화시킴으로써 세포내 칼슘 농도를 저하시켜 혈관세포의 이완을 유도하는 것으로 요약할 수 있습니다.

결론적으로 metformin은 아주 훌륭한 인슐린 저항성 개선제로 알려져 있는데, 그 기전을 보면 간에서 당신생을 억제하고 근육과 지방에서 인슐린 감수성을 증가시켜 혈당을 감소시킬 뿐만 아니라 지질대사를 개선시키고, 응고인자나 혈소판에 좋은 영향을 미치면서, 내피세포 기능을 개선시켜 혈관 이완능을 향상시킵니다. 이런 기전을 통해 metformin은 제2형 당뇨병 환자에서 혈당 개선 효과뿐만 아니라 심혈관질환의 이환률과 사망률을 개선시킬 수 있는 좋은 약제라고 생각됩니다.

대사증후군에서의 효과

【좌장】 유형준 교수 = 다음은 이문규 교수께서 대사증후군(metabolic syndrome)에서 metformin 제제의 효과에 대해 말씀해주시겠습니다.

▲이문규 교수 = 이론적으로는 metformin이 대사증후군에 충분한 효과를 발휘할 수 있을 것 같은데, 실제로 대사증후군에서 metformin의 효과를 특이적으로 조사한 연구는 많지 않습니다. 문헌을 검색해 본 결과 metformin이 대사증후군에 효과가 있을 것이라는 사실을 처음으로 제시한 논문은 아마도 1991년 2월 Journal of Internal Medicine에 보고된 ‘Treating insulin resistance in hypertension with metformin reduces both blood pressure and metabolic risk factors'인 것 같습니다.

당시로서는 본태성 고혈압 환자에게 metformin을 써서 혈압을 조절한다는, 좀 황당한 내용이었습니다. 아무튼 이 연구는 치료를 받지 않은 본태성 고혈압 환자로서 비만도 아니고 당뇨병도 없는 중년 남성 9명을 대상으로 했습니다. 치료 기간은 비교적 짧은 6주였고, metformin은 850m으로 하루 두 번 투여했는데, 당시 우리나라에는 850mg이 도입돼 있지 않았습니다. 연구 결과 metformin은 총콜레스테롤과 LDL콜레스테롤, 중성지방, 공복 혈장 인슐린, C-peptide 등을 감소시켰습니다.

▶당뇨병 약물 치료의 최신 지견

대사증후군 환자 인슐린저항성 개선ㆍㆍ당뇨병예방

Metformin, 위약에 비해 당뇨병 위험 31% 감소

다낭성 난소증후군 환자의 월경주기 유의하게 회복시켜

대사증후군은 생활습관교정ㆍ약물요법 통해 치료해야

또 euglycemic clamp technique를 이용해서 측정한 당 처리 능력(glucose disposal rate, GDR)이 치료 전에 비해 치료후에 유의하게 증가됐습니다. t-PA 활성은 증가했고, t-PA antigen은 변화가 없었습니다. 6주간이라서 그런지 PAI-1과 fibrinogen도 변화가 없었고, 체중도 변화하지 않았습니다. 대조군(control group)이 없었기 때문에 6주간 치료 후에 metformin을 끊어봤습니다.

그러자 혈압과 각종 대사성 파라미터들이 원래 상태로 되돌아갔습니다. 이 연구의 결론은 metformin이 인슐린 작용을 증가시켜서 혈압을 떨어뜨리고 각종 대사성 위험인자들의 프로필을 개선시켰다는 것이었습니다. 한 동안 metformin은 크게 각광받지 못했습니다. Metformin은 대사증후군에서 혹은 그와 관련된 예후(outcome)에서 유익하리라는 추측을 할 수 있지만, 1970년대 후반 The University Group Diabetes Program(UGDP) 연구에서 같은 계열의 약물인 phenformin이 유산증(lactic acidosis)을 유발할 수 있는 것으로 나타나 시장에서 사라진 역사가 있음을 상기할 필요가 있습니다.

제2형 당뇨병을 가진 비만 환자의 합병증에 대해서 metformin 집중치료를 통한 혈당조절의 효과를 조사한 획기적인 연구인 United Kingdom Prospective Diabetes Study(UKPDS 34)에는 식이요법과 metformin을 비교한 그룹과 sulfonylurea에 metformin을 병합시킨 그룹이 포함됐습니다. 장기간의 예후를 본 결과 metformin은 식이요법 그룹에 비해 유의하게 사망률을 비롯한 모든 예후를 유의하게 개선시키는 효과가 있었습니다.

Metformin은 당뇨병과 관련된 사망률과 모든 엔드포인트(endpoint)에서 유익한 효과가 있었습니다. 그런데 한 가지 흥미로운 점은 당뇨병과 관련된 예후에서 sulfonylurea와 병합한 경우에 오히려 예후가 나쁜 것으로 나타났다는 것입니다. 과연 metformin의 효과가 좋은 것일까? 아니면 연구상의 문제점 때문일까? 아직도 찬반의 해석이 엇갈리고 있습니다. 다낭성 난소증후군(polycystic ovary syndrome) 환자도 대부분 인슐린저항성을 보이고 있다는 점에서 크게 보면 대사증후군의 한 범주라고 할 수 있는데, 6개월간 metformin 치료를 한 후에 예후를 본 연구가 있습니다.

이 연구는 월경이 어느 정도 회복되느냐를 본 것인데, 전체적으로 보면 위약 그룹에 비해 metformin 그룹에서 월경주기가 다시 돌아오는 비율이 유의하게 높은 것으로 나타났습니다. 비록 여성 환자에 국한된 예이지만, 대사증후군의 일종인 다낭성 난소증후군에서도 metformin의 반응이 좋을 것으로 예견할 수 있는 데이터입니다.

하지만 대사증후군에서 metformin의 효과를 광범위하게 평가했던 연구는 Diabetes Prevention Program(DPP)인 것 같습니다. DPP는 내당능장애(impaired glucose tolerance, IGT)를 가진 환자 3,200여명을 대상으로 위약, metformin, 생활습관 교정(life-style modification) 등 3개 그룹으로 나누어 3년 이상 추적한 중재연구(intervention study)였습니다.

그 결과 생활습관 교정은 위약에 비해 58%의 당뇨병 발병 위험을 감소시켰고, metformin은 위약에 비해 31%의 당뇨병 발병 위험을 감소시켰습니다. 혈당과 HbA1c를 장기적으로 봤을 때도 마찬가지로 생활습관 교정이 위약에 비해 가장 유의한 결과를 보였고, metformin도 위약에 비해 유의하게 감소시켰습니다. 그래서 DPP는 당뇨병 예방에서 생활습관 변화의 중요성을 강조하는 데이터로 인용되고 있지만, 약물치료를 통해 당뇨병 발병을 예방할 수 있다는 것을 보여준 획기적인 연구이기도 합니다.

지난해에는 DPP 연구 중에서 대사증후군을 특이적으로 분석한 데이터가 Annals of Internal Medicine에 발표되었습니다. 이 데이터를 보면 연구 개시 시점에서 53% 정도의 환자가 대사증후군을 가지고 있었습니다. 이 데이터도 역시 평균 3년을 추적했는데, 처음에 없던 사람들에서 대사증후군이 새로 생기는 비율을 평가한 결과 위약 그룹이 61%, metformin 그룹이 50%, 생활습관 교정 그룹이 38%였습니다.

이처럼 metformin 그룹은 위약 그룹에 비해 유의하게 17%의 위험 감소가 있었지만, 생활습관 교정 그룹은 더욱 유의하게 위약에 비해 41%의 위험 감소가 있었고, metformin 그룹에 비해서는 29%의 위험 감소가 있었습니다. 생활습관 교정 그룹에 속한 환자들은 7%의 허리둘레 감소를 유지하는 동시에 1주일에 150분 정도의 에어로빅 운동을 시행했습니다. 또한 대사증후군이 있던 사람들에서 3년 후에 그 증후군이 얼마나 감소됐는가를 평가했을 때 각각의 그룹에서 큰 차이는 없었습니다.

그러나 전체적으로 대사증후군이 있던 그룹에서 없어지는 것과 대사증후군이 없던 그룹에서 새로 생기는 비율을 합쳐봤을 때 치료 전에 위약 그룹은 대사증후군 유병률이 55%에서 61%로 증가한 반면 metformin 그룹은 54%에서 55%로, 생활습관 교정 그룹은 51%에서 43%로 그 유병률이 감소했습니다. 결론적으로 metformin은 대사증후군 환자에서 인슐린저항성을 분명하게 개선시킬 수 있었습니다. 물론 대사증후군을 가진 환자 중 일부는 당뇨병 환자였을 것이고, 일부는 본태성 고혈압 환자였을 것입니다. 또한 대사증후군의 한 범주에 드는 다낭성 난소증후군 환자에서도 metformin은 월경불순을 호전시키는 효과가 있었습니다.

▶당뇨병 약물 치료의 최신 지견

"내당능장애 환자, 당뇨병 걸릴 위험 높다"

당뇨병 발생 여부와 관계없이 IGT만으로도 예후 불량

관동맥심질환ㆍ사망률 등에서 IGT한자 임상 예후 아주 나빠

젊고 뚱뚱하고 혈당 다소 높은 환자는 metformin 치료 "제격"

이처럼 대사증후군 환자에서 metformin의 의미는 충분히 인정할 수 있지만, 생활습관 교정과의 병합을 통해서만 그 의미를 충분히 발휘할 수 있지 않을까 하는 조심스러운 결론을 내려 봅니다.

당뇨병 전단계에서 metformin 제제의 효과

【좌장】 유형준 교수 = 이제 당뇨병 전단계(prediabetes status)에 대한 metformin의 효과에 대해서 알아보도록 하겠습니다. 인하의대 내과 남문석 교수께서 말씀해주시죠.

▲남문석 교수(인하의대 내과) = 제2형 당뇨병 환자는 원래 혈당이 정상이었는데, 나중에 당뇨가 생기고, 그로 인해 합병증이 오고 사망에 이르게 됩니다. 정상 혈당과 당뇨병 사이에는 당뇨병 전단계(prediabetes status)가 있는데, 내당능장애(impaired glucose tolerance, IGT) 혹은 공복혈당장애(impaired fasting glucose, IFG)가 바로 그 단계에 속합니다. 이처럼 합병증과 사망을 예방하기 위해서는 먼저 당뇨병 전단계부터 당뇨병을 예방해야 합니다.

IGT 환자가 당뇨병에 걸릴 위험이 높다는 사실은 이미 충분한 자료를 갖고 있습니다. 인슐린, 지질, 복부지방률(waist-hip ratio), 체질량지수(BMI), 고혈압, 당뇨병 가족력 등의 다른 파라미터보다도 IGT가 당뇨병이 될 상대위험도(relative risk)는 훨씬 높은 것으로 알려져 있습니다.
DECODE(Diabetes Epidemiology: Collaborative Analysis of Diagnostic Criteria in Europe) 연구를 보면 IGT 환자는 남녀 차이 없이 IFG나 당뇨병에 못지않게 사망률이 상당히 높습니다.
IGT 환자는 나중에 당뇨병이 생기기도 하고 안 생기기도 합니다.

일부는 그냥 그 상태로 지내기도 합니다. 그런데 나중에 당뇨병이 생기든 안 생기든 상관없이 IGT 환자의 임상 예후는 아주 나쁩니다.
특히 관상동맥심질환(CHD)과 심혈관 사망률, 모든 원인의 사망률로 봤을 때 나중에 당뇨병 발생 여부와 관계없이 IGT 자체만으로도 아주 예후가 좋지 않다는 논문이 있습니다. 이처럼 IGT, 즉 당뇨병 전단계는 먼저 당뇨병으로 진행되기 때문에 그 합병증이 문제가 되고, 또 당뇨병으로 진행되지 않더라도 심혈관질환 위험이 높기 때문에 문제가 됩니다. 따라서 우리는 어떻게든 IGT를 예방해야 하다는 결론에 이르게 됩니다.

방금 이문규 교수께서 말씀하셨지만, DPP 연구는 원래 2002년이나 2003년쯤에 끝날 예정이었는데, 결과가 너무 좋아서 평균 2.8년 만인 2001년에 끝난 대규모 연구입니다. 3,200여 명의 IGT 환자를 대상으로 했고, 이들을 3개 그룹으로 나누었습니다. 한 편에서는 이중맹검으로 위약과 metformin을 투여하면서 표준적인 생활습관 교정을 병행했고, 다른 한 편에서는 집중적인 생활습관 치료(intensive lifestyle intervention)가 이루어졌습니다. 이렇게 3개 그룹을 비교하는 연구가 진행되었습니다.

그 결과 위약 그룹에 비해 metformin 그룹은 당뇨병 발생률이 31% 줄었고, 집중적인 생활습관 치료 그룹은 그 발생률이 55% 줄었습니다. 이처럼 DPP는 IGT에서 metformin의 임상 효과를 평가한 대표적인 연구입니다. 더욱이 세부그룹(subgroup)으로 보면 재미있는 내용을 볼 수 있습니다. 평균적으로는 집중적인 생활습관 치료가 좋지만, 젊은 환자이거나 혈당이 좀 높은 경우, BMI가 높은 경우에는 metformin이 그에 못지않은 효과를 보여주고 있습니다.
따라서 젊고, 운동하기 바쁘고, 뚱뚱하고, 혈당이 다소 높은 환자는 metformin이 충분한 임상적 의미를 갖는다고 해석할 수 있을 것 같습니다.

▶당뇨병 약물 치료의 최신 지견

"Metformin, 저혈당 일으키지 않는 대단히 좋은 약제 "

식욕저하 작용 통해 환자의 체중 감소시키는 경향 나타나

다양한 다제병용요법으로 개별적 환자 맞춤 치료 가능

복용 순응도 높아 기존 약제보다 혈당강하 효과 크게 개선

그런데 과연 생활습관 치료를 먼저 권장하고 나중에 약물치료를 권장하는 것이 바람직한지, 아니면 생활습관 치료와 약물치료를 병행하는 것이 바람직한지는 잘 모르겠습니다. 이와 관련해서 미국내분비학회(ACE)와 미국임상내분비학회(AACE)는 지난해 공동으로 두 방법을 함께 쓰라는 권장안을 내놓고 있기는 합니다. 결론적으로 말씀드리면, IFG나 IGT같은 당뇨병 전단계는 나중에 당뇨병으로 갈 위험이 많고 심혈관 사망률도 높지만, 집중적으로 생활습관을 치료하거나 약제를 투여하면 많은 환자에서 정상으로 회복될 수 있습니다.

그래서 생활습관 치료를 먼저 권하고 metformin을 비롯한 약제를 두 번째를 권하고 있습니다. 과연 어떤 치료법을 먼저 할 것인가에 대한 최적의 선택에 대해서는 임상 엔드포인트나 경제적인 문제를 고려해서 가이드라인이 만들어져야 할 것으로 생각합니다. 아직까지 전체적으로는 생활습관 치료가 더 좋은 것으로 알려져 있습니다.

Metformin 제제의 임상 효과

【좌장】 유형준 교수 = 이제 논의의 중심이 진료 현장으로 모아지는 것 같습니다. Metformin 제제의 임상 효과에 대해서 유순집 교수께서 말씀해주시죠.

▲유순집 교수(가톨릭의대 내과) = 지금까지 metformin의 작용기전에 대해서 여러 가지로 많은 설명이 있었지만, 정확한 기전을 설명하기는 아직도 어려운 것 같습니다. 지금까지 나온 기전 중에서 가장 중요한 것은 아무래도 간에서 당생성을 억제하는 것이고, 그 외에도 당 흡수를 억제하고, 말초조직에서 인슐린 감수성을 증가시키고 인슐린 저항성을 감소시키는 것이 중요하다고 할 수 있습니다. 이런 기전들 때문에 metformin이 당뇨병 치료에 이용되고 있습니다.

우리나라에서 쓰고 있는 metformin의 용량은 당뇨병 환자의 경우 500mg 이상이면 대부분 충분한 효과를 나타내는 것 같습니다. 일반적으로는 1,500mg에서 2,000mg 이내로 많이 사용하고 있습니다. 당뇨병 환자에서 metformin의 최대 용량은 2,500mg까지도 얘기하는 실정입니다.
혈당 조절을 위해 경구약제를 투여할 때 많은 약제들이 저혈당을 일으킬 수 있고, 그러한 것이 당뇨병을 치료하는 임상에서 가장 큰 걱정거리의 하나가 되고 있습니다. 그런데 고마운 것은 metformin은 저혈당을 일으키지 않는 굉장히 좋은 약제입니다.

또한 식욕을 저하시키는 작용 때문에 체중을 좀 감소시키는 경향이 있는 것 같습니다. 우리가 최근 대한당뇨병학회에 발표한 자료가 있는데, 저는 상대적으로 비만한 사람들이 많지 않은 우리나라 사람들에게, 즉 인슐린저항성이 그리 크지 않은 우리나라 사람들에게 metformin이 과연 효과가 있을까 하는 의문을 가지고 있었습니다. 다시 말하면 우리나라 사람들이 비만하지 않다는 가정 하에 당뇨병 환자에서 metformin이 과연 체중을 감소시키는 효과가 있을까 하는 의문이 들었습니다.

그래서 우리는 2003년 4월부터 2005년 2월까지 6개월 동안 가톨릭대학교 강남성모병원과 성가병원에서 서양 사람들처럼 비만하지 않은 非비만형 제2형 당뇨병으로 진단받고 인슐린 치료를 받고 있는 환자들을 무작위로 인슐린 단독투여 그룹과 인슐린 및 metformin 병합투여 그룹으로 나누어 임상연구를 시행했습니다. 대상 환자들의 연령은 30세 이상, 70세 미만이었고, HbA1c는 8% 이상으로 좀 더 적극적인 혈당조절이 필요한 환자들이었습니다. BMI는 27kg/m2 이하였습니다.

▶당뇨병 약물 치료의 최신 지견

국내연구서 metformin 복용 인슐린 투여량 감소 입증

지질대사 개선ㆍ세포내 칼슘조절 통해 심혈관질환 예방 효과도

UKPDS 연구서 당뇨관련 사망률 등에 유익한 효과 입증

당뇨병 전단계는 심혈관사망률 높지만 잘 치료하면 정상 회복

이 환자들에서 6개월 동안 metformin을 썼는데, 그 사이에 HbA1c가 확 떨어지지는 않았습니다. Metformin을 투여한 그룹에서는 HbA1c가 1.25% 정도, 위약을 쓴 그룹에서는 0.85% 정도 감소되는 양상을 보였습니다. 하지만 metformin을 투여한 그룹에서 인슐린 투여 용량 자체가 감소하는 소견이 나타났습니다. 두 그룹에서 HbA1c 감소에는 큰 차이를 보이지 않았음에도 불구하고 metformin을 병합한 그룹에서 인슐린 투여 용량이 감소되었던 것입니다. 그렇다면 체중 감소에 큰 차이가 있었느냐? 사실 그렇지는 않았습니다.

하지만 BMI에서는 유의한 차이가 나타났습니다. 집중적인 치료를 한다고 해서 누구나 다 HbA1c가 떨어지는 것은 아닙니다. 그런 치료가 안 되는 환자에서는 식이요법이나 운동에 문제가 있는 등 여러 가지 이유가 있습니다. 그러나 치료를 잘 하고 있고 혈당조절이 잘 되는 환자들의 경우에는 분명히 위약을 쓴 군에서 체중이 증가됐습니다.
그런 사람들에서 metformin을 썼을 때 HbA1c가 1% 이내로 떨어지는 양상을 보인 환자에서 실제로 체중이 증가되지 않는, 오히려 좀 감소되는 경향을 보였습니다.

과연 우리나라에는 서양과 달리 비만하지 않은 사람들이 많고 인슐린저항성의 문제가 상대적으로 적은 데도 불구하고 metformin의 효과를 볼 수 있겠는가? 우리의 연구가 그에 대한 좋은 답은 못되더라도 뚱뚱하지 않은 환자들에서도 metformin은 충분히 체중을 억제하는 효과가 있다는 말씀을 드릴 수는 있을 것 같습니다.
그렇다면 metformin을 사용했을 때 어느 정도의 효과가 나타나는가? 사실 연구마다 조금씩 다른데, 대개 HbA1c가 1.3% 내지 2.3% 정도 감소한다고 합니다.

그래서 보통은 1.5% 정도의 HbA1c 감소가 기대된다고 할 수 있습니다. 특히 혈당 중에서도 공복혈당이 더 많이 감소되는 것으로 알려져 있습니다. 공복혈당이 50-70mg/dL 감소되니까 퍼센티지로 따지면 25-30% 감소시키게 됩니다. Metformin을 sulfonylurea와 병합 치료할 때는 훨씬 우월한 효과를 보고하고 있는데, HbA1c를 2.5% 이상 감소시키고 공복혈당을 70% 이상 감소시킨다고 합니다. 따라서 metformin은 단독으로 사용했을 때도 좋고, 병합요법으로 사용했을 때는 혈당강하 효과가 더욱 좋다고 얘기할 수 있겠습니다.

Metformin은 간에서 대사되지도 않고 단백질과 결합하지도 않기 때문에 체내에 널리 분포되어 있습니다. 특히 소장에 가장 많이 축적되는 특성이 있습니다. 이 약제를 복용하고 나서 12시간 정도 지나면 신장사구체를 통해 소변으로 배설되고, 생물학적 이용률은 50-60%로 알려져 있습니다.
이미 정인경 교수께서 말씀하셨던 것처럼, 2002년 7월 Annals of Internal Medicine에 Dmitri Kirpichnikov 등이 획기적으로 보고했던 ‘Metformin: An Update’가 심장에 대한 metformin의 좋은 효과들입니다. 또 심장에 대한 좋은 효과에 대해서는 UKPDS 연구에서 임상적으로 보고됐습니다.

그 연구에 따르면 metformin으로 치료한 환자에서 당뇨병과 관련된 모든 위험도가 32%, 심근경색이 39%, 당뇨병과 관련된 사망이 42%, 모든 원인에 의한 사망률이 36% 감소했습니다. 이처럼 metformin은 단순히 혈당을 떨어드리는 효과뿐만 아니라 심혈관질환에 대한 예방 효과도 가지고 있다는 것을 알 수 있습니다.
적응증을 보면 metformin은 모든 당뇨병 환자에게 사용할 수 있다는 생각이 듭니다.

하지만 신기능이 저하된 환자, 즉 크레아티닌이 1.5mg/dL 미만으로 떨어져 있는 환자에서는 피하는 게 좋습니다. 사용상 금기를 지키는 것도 중요한데, 간부전증, 알코올중독 혹은 장기간 음주, 중등도 이상의 활동성 간염, 심부전증, 대사성 산혈증, 만성 폐질환, 급성 심근경색증, 신기능장애, 고령의 환자, 임신 및 수유부 등에서는 사용하지 말아야 합니다.

최근 우리나라에서 CT 검사가 많이 늘었는데, 신기능이 떨어져 있는 당뇨병 환자가 CT를 찍을 경우 방사선조영제(radiocontrast)를 투여하면 metformin이 축적될 수 있습니다. 또 전신마취는 저혈압을 유발할 수 있습니다. 따라서 수술을 앞둔 환자에서는 24시간 내지 48시간 정도 잠시 투여를 중지하여 안전하게 사용하는 것이 좋습니다.

Metformin은 다양한 약제들과 병합할 수 있습니다. 아직은 단독으로 많이 사용되고 있지만, 가능하면 혈당을 빨리 떨어뜨리는 조기 집중치료(early intensification)가 중요하기 때문에 병합요법에 대한 관심이 점차 높아지고 있습니다. Metformin은 정말 모든 약제와 병합요법이 가능한 특성을 가지고 있습니다. 흔히 얘기하는 sulfonylurea와의 병합요법뿐만 아니라 α-glucosidase inhibitor나 TZD, 인슐린과의 병합요법도 기대되고 있고 실제로 많이 쓰이고 있습니다. 이런 병합요법의 예는 이제요법, 삼제요법, 그 이상의 다제요법까지 가능하기 때문에 이런 것들을 적절하게 사용하면 환자에게 개별적으로 잘 맞는 치료방법을 만들 수 있을 것으로 생각됩니다.

끝으로 부작용에 대해서 언급하지 않고 넘어갈 수 없을 것 같습니다. Metformin의 부작용으로는 주로 식욕감퇴가 나타납니다. 최근에는 고령의 환자에서 인슐린이나 다른 약제를 함께 투여하다가 저혈당이 유발되는 수가 있는데, 이는 다른 약제의 혈당강하 효과를 metformin의 식욕감퇴가 촉진하기 때문입니다. 따라서 주의를 요하고 있습니다. 오심, 구토, 복부팽만감, 설사 등도 부작용으로 올 수 있는데, metformin은 용량을 많이 투여했을 때 부작용이 많이 나타나는 특성을 가지고 있기 때문에 소량부터 차츰차츰 용량 늘리면 부작용을 많이 줄일 수 있습니다.

그렇지만 옛날부터 많이 걱정했던 유산증(lactic acidosis)은 우리의 경우에 보고 자체가 상당히 적은 것 같습니다. 제 개인적인 경험으로 봐서도 그렇습니다. 그래서 우리가 생각했던 것보다 유산증 발생이 적기 때문에 좀 더 안전하게 사용할 수 있지 않을까 하는 기대를 가져봅니다. 사실 과거의 보고에는 꽤 많았는데, 연간 10만 명 당 3건 정도의 발생률을 나타내면서 사망률이 30-50%에 달한다고 알려져 있었습니다. 그러나 이제는 금기사항을 잘 지킨다면 그런 부작용이 발생할 가능성은 지극히 적다고 할 수 있습니다.

서방형 metformin 제제의 장점

【좌장】 유형준 교수 = 이제 마지막 순서로 오늘 좌담회의 하이라이트라고 할 수 있는 서방형 metformin 제제의 속사정에 대해서 포천중문의대 내과 조용욱 교수께서 말씀해주시겠습니다.

▲조용욱 교수(포천중문의대 내과) = 미국 FDA의 허가를 취득한 서방형 metformin 제제인 Novamet GR을 LG생명과학이 최근 국내에 발매했습니다. 그런데 상품명을 보면 Novamet에 GR이라는 꼬리표가 붙어 있습니다. 이 GR은 ‘gastric retention'의 약자로, 이 제품이 서방형 제제임을 나타내주고 있습니다. Novamet GR 제품은 가운데 활성약물인 metformin HCI가 있고 약물 바깥을 친수성 폴리머(polymer)가 감싸고 있습니다.

그래서 이 약제를 먹게 되면 폴리머가 위 내의 수분을 흡수하여 약제 자체가 팽창하게 됩니다. 약제가 커지는 것입니다. 이렇게 폴리머가 수분을 흡수하여 약제가 300% 이상 팽창하게 되면 정제가 유문을 통과하지 않고 위에 머무르게 됩니다. 또 폴리머는 끈적끈적한 점성을 갖고 있기 때문에 위점막에 결합하여 약물 체류 시간을 증가시키게 됩니다.

▶당뇨병 약물 치료의 최신 지견

"Novamet GR, 폴리머 통해 약물 분비 조절한다"

위내에 친수성 폴리머가 수분흡수 통해 약제 크기 팽창

약제 300% 이상 커지면 유문 통과하지 않고 위에 체류

최고 약물농도 도달시간 기존 4시간서 8시간으로 늘어나

그래서 지방이 50% 함유돼 있는 식사를 하면 metformin이 13시간 정도 위에서 체류하고, 지방이 30% 함유돼 있는 식사를 하면 8시간 정도 위에서 체류한다고 합니다. 그렇게 팽창한 폴리머를 통해서 약물이 천천히 흘러나오게 됩니다.
Novamet GR과 metformin IR(immediate release)을 비교한 약동학(Pharmacokinetics) 데이터를 보면, metformin IR은 1일 2회 투여에 따라 최고 약물농도가 하루 두 번 나타나는 데 비해 Novamet GR은 1일 1회 투여로 최고 약물농도가 한번 나나타면서 24시간 동안 완만한 곡선을 그립니다.

Novamet GR은 metformin IR에 비해 생체이용률이 36% 정도 높고, 최고 혈장 약물농도에 도달하는 시간(time to peak plasma concentration, Tmax)이 Novamet GR은 8시간으로 metformin IR의 4시간보다 깁니다. 그래서 하루에 한번 투여로 24시간 충분한 효과를 발휘하게 됩니다.
역시 환자들은 약제의 복용이 간단하면 잘 먹습니다. 또 잘 먹으면 그만큼 혈당조절도 좋습니다.

그렇기 때문에 1일 1회 투여하는 Novamet GR은 1일 2회 투여 약제나 1일 3회 투여 약제보다 순응도가 높습니다. 지난해 나온 데이터를 보면 단독요법시 복용 순응도가 98.6%, 병합요법시 복용 순응도가 96.7%입니다. 이처럼 순응도가 높기 때문에 1일 2회 투여 약제나 1일 3회 투여 약제보다 HbA1c를 충분히 감소시키게 됩니다.
여러 연구를 통해 보면 Novamet GR의 혈당조절 효과는 아주 좋습니다.

제2형 당뇨병 환자 750명을 대상으로 24주 동안 행한 시험 데이터에 따르면 Novamet GR은 metformin IR에 비해 우수한 혈당 강하 효과를 나타냈습니다. 이 효과는 HbA1c를 본 것인데, fructosamine이나 공복혈당같은 다른 파라미터를 봐도 Novamet GR의 효과가 좋다는 것을 알 수 있습니다. 또 제2형 당뇨병 환자 575명을 대상으로 24주 동안 sulponyluera 단독요법과 sulponyluera 및 Novamet GR 병합요법을 이중맹검으로 비교한 다른 연구를 보면 Novamet GR은 병용요법에서도 우수한 혈당조절 효과를 보여주고 있습니다.

단독요법에서는 통계적 유의성이 없었고, 병합요법에서 공복혈당이 20-30mg/dL 정도, HbA1c가 1% 정도 감소했습니다.
Novamet GR은 우수한 안전성을 보여주고 있습니다. 750명의 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 3주 동안 시험한 결과 Novamet GR은 metformin의 주요 부작용인 위장관계 부작용을 현저하게 감소시킨 것으로 나타났습니다.

기존의 metformin IR에 비해 설사, 구토, 오심이 훨씬 적었고, 복통은 거의 보고되지 않았습니다. 특히 1일 1,000mg으로 투여를 시작하였을 때에도 내약성이 높아 1일 500mg으로 투여를 시작하는 다른 제제에 비해 신속하고 안전하게 용량 조절이 가능했습니다.
Novamet GR은 체중감소 효과가 우수하여 과체중 혹은 비만을 동반한 당뇨병 환자에게 특히 효과적입니다. 기존의 제제와 비교한 결과 복용 24주 후에 metformin IR은 0.85kg, Novamet GR은 0.93-1.10kg 체중을 감소시켰습니다.

누차 나왔던 얘기지만, Novamet GR은 LDL콜레스테롤 수치를 저하시키고 HDL콜레스테롤을 상승시켜 혈중 지질 수치를 개선시켜줍니다. 또 심혈관계와 관련된 사망률과 유병율을 낮춰줍니다. 아울러 Novamet GR은 당뇨병 전단계 환자에서 인슐린저항성을 개선시켜 대사증후군 및 당뇨병 진행을 감소시켜줍니다.
결론적으로 Novamet GR은 1일 1회 투여로 복용이 편리하여 순응도가 높고, 위장관내 약물 농도가 낮아 위장관 부작용이 적으며, 기존 약제에 비해 혈당조절 효과가 우수하고, 지질대사 개선을 통해 심혈관계 합병증 예방 효과를 기대할 수 있는 장점이 있다고 할 수 있겠습니다.

자 유 토 론

【좌장】 유형준 교수 = 조용욱 교수의 발표를 끝으로 당뇨병에서 metformin 제제의 치료 효과에 대한 전반적인 내용을 검토해 봤습니다. 이제부터는 지금까지 나온 말씀들을 중심으로 자유롭게 토론을 펼쳐볼까 합니다.

▲유순집 교수 = 정인경 교수께 질문 드리고 싶습니다. 아까 metformin의 심혈관계 작용 기전에 대해서 설명해 주셨는데, 실제로 metformin을 썼을 때 환자들을 검사해 보면 관련 파라미터들이 떨어지는 것을 볼 수 있나요? 아니면 용량을 어느 정도 썼을 때 그런 효과가 확실하게 나타난다든가 하는 레퍼런스가 있나요? 사실 2000년 초에 그런 논문들이 발표된 이후 시간이 좀 지났는데, 아직까지 그 이상의 논문은 찾아볼 수 없거든요. 역학 연구들은 계속 나오고 있는 것 같기는 한데, 어떻습니까?

▲정인경 교수 = 교수님께서 지적하신 대로 그런 임상연구 논문들은 1990년대 말부터 2000년 초까지는 나왔는데, 이후로는 별로 없는 것 같습니다. 제가 본 것도 리뷰 저널이었습니다. 실제로 환자들에서 응고인자를 재 본 적이 있는데, metformin 농도는 우리가 흔히 쓰는 1,000mg 내지 2,000mg 사이였습니다. 실제 환자에게 쓰는 동안에 측정한 것이 대부분이었습니다.

그 전에는 그냥 metformin이 혈당강하 효과를 가지고 있고, 지질이나 혈당을 개선시켜서 간접적으로 심혈관질환에 좋은 효과가 있을 것이라고 생각하고 있었는데, 공부를 하면서 보니까 실제로 혈관세포나 심근세포에서 직접적인 효과가 있다는 것을 알게 되었습니다. 특히 세포내 칼슘농도의 조절에 중요한 역할을 한다는 사실도 알게 되었습니다.

오히려 사람에서 쓰고 있는 것보다 훨씬 낮은 농도에서도 metformin이 심근세포 안에서 칼슘농도를 조절할 수 있다는 동물연구 논문들도 있는 것을 보면, 교수님께서 지적하신 대로 약물 농도가 중요할 것 같습니다. 아무튼 칼슘 조절은 그렇게 많은 농도가 아니더라도 가능한 것 듯합니다.

▲남문석 교수 = 사실 metformin의 기전은 분명하지 않습니다. 그냥 대사 데이터(metabolic data)만 보고 어떤 효과가 있을 거라고 판단해서 임상에서 쓰고 있는 실정입니다. 특히 이문규 교수께서 대사증후군에서 metformin의 효과뿐만 아니라 당뇨병의 예방까지 전반적인 말씀을 해주셨습니다.

교과서에는 당뇨병 예방을 위해서 생활습관 교정을 하다가 metformin을 쓰라고 돼 있지만, 최근에는 생활습관 교정과 metformin의 병합요법, 혹은 metformin과 다른 약제의 병합요법이 당뇨병 예방에 더 효과적이라는 얘기가 나오고 있습니다. 그래서 어떤 방법이 더 좋은지에 대해서는 의견이 분분합니다. 어떻게 생각하세요?

▲이문규 교수 = 우리나라에서 과연 어떤 것이 좋겠는가에 대한 정답은 아직 없는 것 같습니다. 그만큼 우리가 할 일이 많다는 얘기가 되겠죠. 우리 정부의 국민건강영양조사 자료가 6월부터 열람되고 있는데, 그 자료를 보니까 우리나라 사람들에서 흡연자와 음주자가 늘고, 고혈압이나 당뇨병, 고콜레스테롤혈증 환자가 증가하고 있습니다.

이처럼 대사증후군 환자들이 늘어난다면 서양 사람이나 동양 사람에게 이미 적용된 바 있는 사실이 우리에게도 적용되지 말라는 법도 없을 것 같습니다. 그런 전제로 본다면 당연히 생활습관 교정을 철저히 하면서 metformin을 쓰는 것도 분명히 의미가 있을 거라고 하겠습니다. 또 우리나라 사람들이 서양 사람들에 비해 인슐린저항성의 정도가 낮기는 하더라도, 충분히 혈당을 떨어뜨리는 metformin의 효과로 봐서는 우리나라 환자들에서도 병합요법의 효과가 있을 수 있다는 점을 인정하는 선에서 개입을 해 볼 필요가 있을 것 같습니다.

▶당뇨병 약물 치료의 최신 지견

새벽녘에 생기는 공복혈당 적절한 억제 기대

▲김호곤 상무 = 기업에서 생각하는 서방형 제제와 임상에서 직접 약제를 사용하시는 선생님들이 생각하시는 서방형 제제가 좀 다를 수 있지 않을까 생각해 봅니다. 저희 나름대로는 서방형 제제가 이런 장점이 있다고 설명 드리지만, 교수님들께서 생각하는 서방형 제제는 과연 어떤 것일까 궁금합니다.

▲유순집 교수 = 아무래도 순응도가 굉장히 좋아지니까 임상에서 편리하게 사용할 수 있을 것으로 기대됩니다. 지금까지는 위장관계 부작용을 줄이기 위해 주로 저녁식사를 하고 난 다음에 metformin을 복용하도록 권하고 있습니다. 저녁에 복용하도록 하는 또다른 이유는 밤새 생기는 간의 당생성을 좀 줄일 수 있지 않을까 해서입니다.

그런데 서방형 제제인 Novamet GR의 순응도가 좋고 작용시간이 길다면 아주 편리하게 사용할 수 있을 겁니다. 우리나라 사람들은 대부분 아침에 약 먹기를 좋아합니다. 실제로 metformin을 처방을 해보면 남아서 가져오는 경우가 많은데, 아침에 복용하도록 시간을 변경해줄 경우에는 순응도가 높아져서 약이 남는 일이 크게 줄어들지 않을까 하는 생각도 해봅니다.

▲조용욱 교수 = 아까도 잠깐 말씀드렸지만, Novamet GR의 Tmax가 4시간에서 8시간으로 늘어났습니다. 지금까지 metformin IR을 저녁에 복용하도록 할 때 밤새 간에서 만들어내는 공복혈당을 충분히 억제하지 못할 것이라는 걱정이 들었습니다. 그런데 Novamet GR은 Tmax가 길기 때문에 아마도 새벽녘에 많이 생기는 공복혈당을 적절하게 잘 억제하지 않을까 하는 생각이 듭니다. 그렇다면 지금 Novamet GR을 저녁에 한번 줄 때의 효과가 metformin IR보다 훨씬 좋을 것 같습니다.

제가 유순집 교수께 여쭤보고 싶은 게 하나 있는데, 실제로는 유산증이 거의 없죠? 저는 한 번도 경험해보지 못했습니다. 그렇다고 아주 무시할 수도 없습니다. 환자에게 쓰고 난 다음 혹시 유산증이 생길 수 있는지를 어떻게 평가할 수 있을까요? 아니면 그런 가능성을 실제 측정을 하시는지, 하신다면 어떤 방법으로 하시는지, 그런 걸 알고 싶습니다.

▲유순집 교수 = 저도 어떤 측정을 한다든지 그러지는 못합니다. 그냥 추적관찰을 하면서 환자에게 불편한 게 없는지를 물어보면서 할 수밖에 없습니다. 앞으로 그런 게 정말 걱정되는 환자가 있으면, 요즘에는 유산을 측정하는 키트가 나오고 있으니까 그런 평가가 좀 더 쉬워지지 않을까 싶습니다. 혹시 유형준 교수님께서 좋은 아이디어 있습니까?

【좌장】 유형준 교수 = 그걸 실제로 재는 사람은 거의 없어요. 심장이나 신장, 폐가 안 좋은 환자에서는 metformin을 피하면 되니까요. 처음 우리는 노인 당뇨병에 metformin을 쓰지 않는 것으로 배웠습니다.

어느 리뷰 논문을 읽어본 적 있는데, 그 논문에서 저자는 고혈당과 유산증 그림을 그려놓고 “고혈당에 더 심하게 빠지는 게 좋으냐? 그 흔치 않은 유산증이 두려우냐? 둘 중에 선택을 하라”고 했습니다. 노인에서 고혈당은 문제가 많습니다. 거의 사망이니까요. 그런 걸 따져본다면, 유산증은 조심해야 할 부분이 몇 개 있을 뿐이고 그걸 피하면 되니까 노인에서도 metformin이 유익할 수 있다는 것이 그 논문의 결론이었습니다.

▲남문석 교수 = Metformin을 거론할 때마다 하고 싶은 얘기는 임상적으로 metformin의 최적 용량(optimal dosage)이 어느 정도인가 하는 겁니다. 유럽 의사들은 2,000mg, 2,500mg을 투여하는 게 맞다고 주장합니다. 그러나 미국 의사들은 그렇지 않다고 합니다. 1,500mg이면 충분하다는 겁니다. “왜 용량을 올리지 않느냐”고 물으면 “병합요법도 있는데, 꼭 올려야 될 이유가 없다”는 것이 미국 의사들의 대답입니다. 우리는 어떻게 해야 좋을지 모르겠습니다. 물론 2,500mg까지는 부작용이 거의 없습니다. 3,000mg을 넘어가야 부작용이 나타납니다. 그렇다면 과연 한국인에서는 최적 용량을 어떻게 봐야 할까요?

▲유순집 교수 = 저도 같은 생각을 하고 있습니다. 저희가 했던 연구에서는 1,500mg을 썼습니다. 1,500mg만 하더라도, 쓰다가 불편하다고 하면 중간에 약을 끊거나 용량을 줄이는 일이 많았습니다. 우리가 1,500mg을 썼을 때 중간에 순응도가 떨어지는 사람이 꽤 있었습니다. 연구를 하다보면 마지막까지 다 가는 사람이 있고, 그 중간에 탈락하는 사람이 있는데, 탈락하는 사람 중에는 진짜 약을 못 먹는 사람이 있습니다. 그런 면에서 남 교수께서 말씀하셨던 것처럼 다시 한 번 최적 용량 문제를 평가해 볼 필요가 있습니다.

【좌장】 유형준 교수 = 시간이 많이 흘렀습니다. 이제 진행자로서 마지막 질문을 하나 드려보겠습니다. 우리가 metformin IR을 많이 써오고 있는데, 기존에 쓰던 metformin을 서방형 제제로 바꾸는 일이 많을 것 같습니까?

▲정인경 교수 = 여러 교수님들께서 말씀하신대로 복용 순응도가 굉장히 좋아질 것 같습니다. 또 서방형 제제를 저녁에 투여할 때 공복혈당에 대해서 metformin IR보다 훨씬 좋은 효과가 있을 것 같습니다. 사실 저는 개인적으로는 서방형 제제가 나오기를 기다려왔는데, 앞으로 잘 될 것으로 기대하고 있습니다.

▲조용욱 교수 = 저도 마찬가지입니다. 서방형 제제가 나오면 상당히 많이 쓰이지 않을까 생각합니다.

【좌장】 유형준 교수 = 긴 시간동안 정말 흥미진진했습니다. 그리고 아주 재미있었습니다. 경험을 그대로 늘어놓으면 잡담이 되지만, 논리를 잘 따져서 경험을 재구성하면 남을 설득시킬 수 있는 웅변이 된다고 합니다. 지금 여기 계신 분들끼리 서로 설득이 됐고, 더 나아가서 그 설득이 우리의 동료와 환자들을 설득할 수 있는 하나의 겨자씨 같은 씨알이 될 것으로 확신하면서 오늘 좌담회를 마치도록 하겠습니다. 감사합니다.